来源 | 生物世界
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老是一个复杂的生物学过程，其特征是生理机能逐渐衰退和器官功能障碍，从而增加患病风险，并最终导致死亡。遗传和环境因素共同塑造衰老轨迹，衰老生物学的进步揭示了在模式生物中可减轻衰老某些方面并延长寿命的干预措施，包括热量限制（CR）、衰老细胞清除药物（senolytics）以及靶向特定通路的药物（例如雷帕霉素、ROR 核受体调节剂和二甲双胍）。值得注意的是，这些干预措施具有时间依赖性效应，例如，按照昼夜节律安排的限制饮食能够显著延长寿命，这突显了生物钟（生物体内在的、约 24 小时为周期的生理和行为节律调控系统）可作为延长健康寿命的一个有前景的切入点。
2026 年 3 月 4 日，北京师范大学/北京生命科学研究所张二荃、重庆医科大学附属第二医院鞠大鹏、北京生命科学研究所王凤超作为共同通讯作者（赵海焦、廖魅妹、霍然为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Restoring circadian rhythms in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses aging biomarkers and extends lifespan in male mice 的研究论文。
该研究表明，按照昼夜节律相位优化给药的 3′-脱氧腺苷（3dA，又名虫草素）增强了下丘脑室旁核（PVN）神经元的昼夜节律振幅，减轻了衰老生物标志物，并延长了小鼠寿命。3dA 能够恢复生物钟同步性以及包括皮质酮在内的激素节律，还能够降低逆转表观遗传年龄。该研究进一步证明，定时给予 3dA 后，PVN 的昼夜节律振幅显著增强，而在 PVN 特异性敲除 Ruvbl2 则会消除 3dA 的益处。同样，通过化学遗传学激活 PVN 也能重现 3dA 的代谢和生理益处。
这些发现确定了 PVN 生物钟是连接昼夜节律振幅与机体衰老的药理学节点，表明了靶向 RUVBL2 依赖性昼夜节律转录可增强网络同步性，并表明了昼夜节律干预有望成为延缓衰老和延长健康寿命的候选治疗方案。
该研究的核心发现：
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定时 3′-脱氧腺苷（3dA）治疗可减轻小鼠的衰老特征；
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定时 3dA 治疗可恢复内分泌节律性和外周昼夜节律程序；
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室旁核（PVN）神经元中的 RUVBL2 介导了 3dA 的抗衰老益处；
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定时激活下丘脑 PVN 神经元可重现 3dA 治疗的抗衰老效果。
自古以来，长生不老就是人类的终极梦想之一。现代科学虽未找到“仙丹”，但对衰老机制的探索已驶入快车道。从限制热量、清除衰老细胞，到使用雷帕霉素、二甲双胍等药物，科学家们正在多角度破解衰老密码。这项发表于 Cell 期刊的最新研究，将我们的目光引向了一个熟悉又神秘的身体系统——生物钟，并指出了一个延缓衰老的全新潜在靶点。
生物钟紊乱：不仅导致失眠，更是衰老的“加速器”
我们体内都有一个无形的“时钟”——生物钟，它大约以 24 小时为周期，调控着我们睡眠、饮食、激素分泌乃至细胞修复等几乎所有生理活动。生物钟的核心位于大脑的视交叉上核（SCN），它像乐团指挥，协调着全身各处的节律。
然而，随着年龄增长，这个精密的计时系统会逐渐“失灵”：昼夜节律振幅减弱（峰值不那么高，谷值不那么低了），各个组织器官之间的“合奏”变得杂乱。这种“生物钟紊乱”不仅是失眠、乏力的原因，更被证实是驱动多种衰老相关疾病（例如代谢综合征、神经退行性疾病）的关键上游因素。
那么，反其道而行之——主动增强生物钟节律，能否延缓衰老、延长寿命？
锁定“指挥官”：下丘脑室旁核（PVN）
在这项最新研究中，研究团队将目光投向了大脑中一个承上启下的关键枢纽——下丘脑室旁核（PVN）。
PVN 虽不是生物钟的最高级“总指挥”，但它是极其重要的“指令传达与整合中心”。它接收来自视交叉上核（SCN）的多种信号，并通过调控压力激素（皮质酮）、甲状腺激素、性激素等的分泌，直接指挥全身的代谢、应激、免疫和水平衡。可以说，PVN 是连接大脑中枢生物钟与全身生理功能的“关键指挥官”。研究团队推测，增强 PVN 自身的生物钟节律，或许能重整全身秩序，对抗衰老。
“时光药剂”：3'-脱氧腺苷（虫草素）
如何增强 PVN 节律呢？
研究团队使用了一个名为 3'-脱氧腺苷（3dA，又名虫草素） 的天然小分子。它是一种核苷类似物，前期研究发现它能有效增强细胞生物钟振幅，且效果取决于给药时间。
在老年小鼠身上，研究团队进行了“定时给药”：在一天中特定的时间点（对应生物钟的特定相位，例如 ZT11，对应人类的早晨）给药 3dA。结果令人振奋——
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逆转衰老指标：给药后的老年小鼠，慢性炎症、氧化应激损伤、细胞衰老标记物显著降低。
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重塑节律：不仅活动、代谢的昼夜节律更强，连血清中皮质酮、甲状腺激素等关键激素的波动振幅也恢复了。
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降低表观遗传年龄：通过对 DNA 甲基化模式的分析，发现 3dA 治疗显著逆转了多个组织（肌肉、肺、肝）的表观遗传年龄。
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延长健康寿命：定时给药使老年雄性小鼠的中位寿命延长了约 12%，同时其葡萄糖耐受、肌肉力量、认知功能、心脏功能均得到改善。
揭示核心机制：RUVBL2 蛋白与神经激活
该研究没有止步于现象。研究团队进一步深挖，揭示了 3dA 发挥作用的具体机制——
1、作用靶点：PVN 神经元中的一种关键蛋白——RUVBL2。该蛋白是生物钟复合体的重要组成部分。研究表明，特异性敲除 PVN 神经元中的 Ruvbl2 基因，3dA 的所有抗衰老益处便会完全消失，揭示了 RUVBL2 是 3dA 起效所必要的。
2、关键区域：通过特异性破坏 PVN 神经元，验证了该脑区是 3dA 发挥全身系统性保护作用的必要区域。
3、模拟验证：研究团队不使用药物，而是通过化学遗传学技术直接定时激活 PVN 神经元，成功模拟出了 3dA 治疗带来的几乎所有益处：增强代谢节律、改善血糖、降低炎症、逆转表观遗传年龄。这些发现证明了增强 PVN 神经元的节律活动本身，就足以对抗衰老，确立了其充分性。
意义与展望：为“时间疗法”开辟新路
这项研究描绘了一条清晰的抗衰老通路：在正确的时间使用特定药物 → 精准增强大脑 PVN 的生物钟振幅 → 通过 RUVBL2 等蛋白调控下游基因表达 → 恢复全身节律与组织间同步 → 逆转多重衰老标志，最终延长健康寿命。
该研究首次将 PVN 的生物钟确立为可药物干预的衰老调控关键节点，为开发靶向生物钟的抗衰老疗法提供了全新且强力的理论依据。未来，针对 RUVBL2 等靶点的药物研发，以及根据个人生物钟相位优化的“时间疗法”，或许将成为我们对抗年龄相关疾病、延长健康寿命的新武器。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00103-0
